“Eu Sou a Lenda” começa mostrando uma entrevista de televisão que explica como um vírus desenvolvido em laboratório sofreu mutação e saiu de controle. Pouco tempo depois, Nova York aparece irreconhecível. As avenidas estão tomadas por carros abandonados, a vegetação cresce sobre o asfalto e animais circulam livremente entre prédios vazios. Robert Neville (Will Smith) ocupa esse espaço sozinho há três anos.